Поликапролактон

Поликапролактон (ПКЛ) – полимер, состоящий из звеньев ε-капролактона, имеющий линейно-разветвленную структуру, также относящийся к алифатическим сложным полиэфирам. Этот полимер является синтетическим, так как он производится из нефтехимических продуктов, также он является биосовместимым и биодеградируемым.

Свойства и применение поликапролактона

Впервые ПКЛ был синтезирован группой ученых под руководством Карозерса в 30-х годах прошлого века. Коммерческую целесообразность он приобрел благодаря таким свойствам как биосовместимость и биодеградируемость.

Основные свойства ПКЛ приведены в таблице:

Растворимость в большом количестве доступных растворителей и низкая температура плавления, совместимость с некоторыми полимерами, на ряду с биосовместимостью и биодеградируемостью, создали предпосылки для его применения в медицинских областях. В 70-х - 80-х годах прошлого столетия ПКЛ широко применялся для разработки систем с контролируемым высвобождением лекарственных веществ. Кинетика деструкции, а также механические свойства поликапролактона сделали его перспективным для получения эндопротезов. Путем добавления функциональных групп возможно регулировать такие важные для культивации клеток свойства как гидрофильность, адгезия или биосовместимость. Однако в последние 20 лет внимание, направленное на поликапролактон, постепенно угасло, в связи с тем, что в заместительной хирургии больший интерес вызвали исследования в области применения металлических изделий, а в области лекарственных систем пролонгированного действия внимание было сосредоточено на быстро разлагаемых полилактиде и полигликолиде.

Технолгия производства поликапролактона

Возобновление интереса к ПКЛ произошло вместе с появлением совершенно новой области биомедицинской технологии – тканевой инженерии. Благодаря реологическим и вязкостным свойствам технология получения матриксов различного назначения из поликапролактона оказалась сравнительно простой, что позволило ему превзойти многие деградируемые полимеры.

Как ухе отмечено выше, интерес к данному полимеру в медицинской сфере обусловлен, прежде всего, тем, что ПКЛ в определенные (более длительные, чем полилактид и полигликолид) сроки может разлагаться на безопасные для человеческого организма компоненты.

Способность ПКЛ образовывать прочные и эластичные нити, волокна и пленки связана с большими размерами и характерным линейным цепным строением молекул, что, в свою очередь, позволяет создавать конструкции пластичные и механически прочные одновременно. Поликапролактон используют в смеси с такими полимерами, как целлюлоза, пропионат и бутират ацетата целлюлозы, полилактид и сополимер лактида и гликолида. Смеси ПКЛ с другими полимерами используются для снижения хрупкости, увеличению окрашиваемости, гидрофобности, адгезии и для регуляции скорости высвобождения лекарственных веществ. Установлено, что сополимеры ПКЛ содержащие такие элементарные звенья, как этиленоксид, винилхлорид, этиленоксид, стирол, уретановые звенья, тетрагидрофуран (ТГФ), диликолид, дилактид, валерлактон, стирол, метилметакрилат и винилацетат, значительно увеличивают совместимость в полимерных смесях.

Полимер обладает хорошими адгезивными свойствами по отношению к мезенхимальным стволовым клеткам и низкой клеточной токсичностью, чтолишний раз подтверждает, что продукты деградации поликапролактона оказывают минимальное токсическое воздействие на ткани организма.

Биодеградация поликапролактона.

ПКЛ разлагается в два этапа. Сначала постепенно уменьшается молекулярная масса поликапролактона без деформации тканеинженерной конструкции.

По мере уменьшения молекулярной массы ПКЛ начинает расщепляться на фрагменты, затем следует абсорбция и выведение. В естественных условиях деградация ПКЛ происходит главным образом гидролитическим процессом в течение 2—3 лет с образованием таких продуктов деградации, как вода, углекислый газ и капроновая кислота. Причем чем ниже молекулярный вес поликапролактона, тем короче сроки деградации. В условиях in vivo волокна поликапролактона деградируют, создавая при этом хорошую основу для роста клеток, которые могут сформировать ткань.

Когда полимер считается биодеградируемым, необходимо иметь ввиду, что это совсем не означает, что он является биорезорбируемым, равно как и отвод продуктов деградации, не означает, что они выводятся из организма.

Биорезорбция – это понятие, которое подразумевает полную ликвидацию инородного материала, а такхе низкомолекулярных продуктов его разложения, и что немаловажно – отсутствие остаточных побочных эффектов.

Поликапролактон деградирует под воздействием таких живых организмов как бактерии и грибы, однако, ПКЛ не разрушается в среде живого организма, ввиду отсутствия соответствующих ферментов. Это не означает, что ПКЛ не является биорезорбируемым, а скорее говорит о более продолжительном процессе, который протекает по механизму гидролитической деструкции.

Известно, что процесс гидролиза может протекать на поверхности или в массе полимера вследствие диффузии молекул воды. Поверхностный гидролиз или эрозия подразумевает деструкцию полимерных цепей только на поверхности образца. Этот процесс возникает, когда скорость деструкции цепи и диффузии олигомеров и мономеров в окружающую среду выше, чем скорость диффузии воды внутрь образца. В этом случае наблюдается истончение и потеря веса образца, в то время как молекулярный вес полимера внутри образца остается неизменным. Преимущество данного механизма, - предсказуемость процесса, и как следствие возможность управления скоростью высвобождения лекарственных компонентов.

Срок деструкции изделия из чистого поликапролактона от 2 до 4 лет, в зависимости от молекулярной массы полимера, формы и массы образца.

Чен и др. изучали процесс разложения микрочастиц и пленок из ПКЛ in vitro в среде буферного раствора рН=7,4 при температуре 37°С. Существенного влияния формы образца на кинетику деструкции выявлено не было, что позволяет предположить, что в ходе процесса преобладает равномерный гидролиз в массе полимера.

Также представлены данные о двухстадийном процессе разложения полимерной цепи ПКЛ, на первом этапе наблюдалась реакция разрыва цепи по эфирным группам по реакции пиролиза, на втором этапе установлено образование циклического мономера капролактона, в результате расширенной реакции деполимеризации. Шивалингам и др. исследовали термическую деструкцию ПКЛ в растворе и сухом полимере. Установлено, что в растворе деполимеризация протекает путем случайного разрыва цепи, а в сухом виде наблюдается отщепление концевых звеньев.

Большие сроки биодеградации поликапролактона, в сравнении с полилактидом и полигликолидом, делают его перспективным для разработки изделий долговременного (от года) существования в организме и длительными сроками биодеградации.

Синтез поликапролактона.

Поликапролактон является синтетическим полиэфиром. Существуют два основных пути получения ПКЛ, это поликонденсация 6- гидроксигексановой кислоты и полимеризация с раскрытием цикла капролактона.

Реакция поликонденсации проводится под вакуумом, который создается для удаления воды, выделяющейся в ходе реакции, что позволяет сместить равновесие в сторону получения полимера. Реакция проходит в отсутствии катализатора при возрастающей температуре от 80 до 150 °С, и завершается за 6 часов. Также в литературе описана реакция поликонденсации в присутствии липазы различных грибов в вакууме. Однако этот метод имеет ряд недостатков и не так распространен, как полимеризация капролактона.

История получения ПКЛ по методу полимеризации циклического ɛ- капролактона начинается в тридцатых годах прошлого столетия.

В зависимости от катализатора существуют четыре основных механизма полимеризации циклов: анионный, катионный, мономер- активация и координация-вставка.

Анионный механизм подразумевает образование анионных комплексов, которые раскрываются. Основным недостатком данного метода является значительная внутримолекулярная переэтерификация на более поздних стадиях полимеризации. Это приводит к снижению молекулярной массы полимера, остановке полимеризации или получению циклических полимеров.

Катионный механизм заключается в формировании радикала катионного вида, который в последствии атакует кислород карбоксильной группы мономера посредством реакции нуклеофильного бимолекулярного замещения.

Активация мономера, предполагает активацию молекулы мономера с помощью катализатора и последующим присоединением активированного мономера к концу полимерной цепи.

Координация-вставка – наиболее распространенный вид полимеризации циклов, на самом деле является частным случаем анионного механизма. Процесс подразумевает ориентацию мономера и катализатора с последующим образованием связи металл-кислород между катализатором и молекулой мономера. Дальнейший рост цепи происходит за счет присоединения к металлу связи С-О.

В процессе полимеризации, благодаря присутствию катализатора может возникнуть реакция переэтерификации, которая бывает, как межмолекулярная, так и внутримолекулярная. Как правило, эти реакции начинаются на поздних стадиях реакции полимеризации в условиях высоких температур. Это приводит к росту полидисперсности и потери контроля над процессом.

Конечная молекулярная масса полимера, молекулярно-массовое распределение и наличие функциональных групп могут варьироваться в зависимости от механизма полимеризации. Как правило, ПКЛ получают с молекулярной массой от 3 000 до 80 000.

Синтез и использование катализаторов полимеризации по механизму координации-вставки, является наиболее перспективным ввиду того, что наиболее широко используется полимеризация лактида и ε-капролактона.