Полиангидрид

Полиангидриды (ПАГ) - представляют собой класс биоразлагаемых полимеров, характеризующихся ангидридными связями, которые соединяют повторяющиеся звенья основной цепи полимера – COOCO–. Их основное применение - в производстве медицинского оборудования и фармацевтической промышленности. In vivo полиангидриды разлагаются на нетоксичные двухкислотные мономеры, которые могут метаболизироваться и выводиться из организма. Благодаря безопасным продуктам разложения полиангидриды считаются биосовместимыми.

Применение полиангидрида

Характерные ангидридные связи в полиангидридах неустойчивы к воде (полимерная цепь разрывается при ангидридной связи). В результате образуются две группы карбоновых кислот, которые легко метаболизируются и биосовместимы. Биоразлагаемые полимеры, такие как полиангидриды, способны высвобождать физически захваченные или инкапсулированные лекарственные средства с помощью четко определенной кинетики и являются растущей областью медицинских исследований. Полиангидриды были исследованы как важный материал для кратковременного высвобождения лекарственных средств или биоактивных агентов. Быстрое разложение и ограниченные механические свойства полиангидридов делают их идеальными в качестве устройств контролируемой доставки лекарств.

Один из примеров, Gliadel, представляет собой устройство, применяемое в клинических условиях для лечения рака головного мозга. Этот продукт изготовлен из полиангидридной пластины, содержащей химиотерапевтическое средство. После удаления раковой опухоли головного мозга пластина вводится в мозг, высвобождая химиотерапевтический агент с контролируемой скоростью, пропорциональной скорости разложения полимера. Локализованное лечение химиотерапией защищает иммунную систему от высоких уровней радиации.

Другие области применения полиангидридов включают использование ненасыщенных полиангидридов при замене костной ткани, а также сополимеров полиангидрида в качестве носителей для доставки вакцины.

Получение полиангидрида

Полиангидриды получают поликонденсацией или полимеризацией. При поликонденсации используют реакцию полиангидридизации , которую проводят в расплаве, растворе или на границе раздела фаз. Наиболее распространен метод полиангидридизации алифатических или ароматических дикарбоновых кислот с уксусным ангидридом. Обычно этот процесс проводят в несколько стадий:

а) ацетилирование дикарбоновой кислоты (нагревание при нормальном давлении):

б) образование низкомолекулярного α-ПАГ [нагревание в вакууме при 10 – 15 мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 133,322 Н/м2 )]:

в) синтез высокомолекулярного ω-ПАГ (нагревание в вакууме при 0,01 мм рт. ст.):

Полиангидридизацию можно осуществлять также в присутствии ацетилхлорида:

ПАГ. получают полимеризацией из циклических ангидридов по схеме:

Ароматические полиангидриды получают в 2 стадии. Сначала синтезируют смешанный ангидрид ароматической и уксусной кислот, а затем проводят поликонденсацию смешанного ангидрида, сопровождающуюся отщеплением уксусного ангидрида:

Свойства полиангидрида

ПАГ – твердые вещества белого цвета, отличающиеся чаще всего высокой степенью кристалличности. Они не растворяются в воде и, как правило, плохо растворяются в органических растворителях. В ряду полиангидридов на основе алифатических дикарбоновых кислот типа НООС(СН2)nСООН температуры плавления возрастают с увеличением в макромолекуле числа метиленовых групп между ангидридными связями. Так, температуры плавления ПАГ с n = 4 и n = 16 составляют соответственно 70 и 98 °С. Полиангидриды, полученные из алифатических дикарбоновых кислот с четным числом атомов углерода в молекуле, плавятся при более высоких температурах, чем ПАГ, полученные из соседних дикарбоновых кислот с нечетным числом атомов углерода.

В отличие от алифатических полиангидридов, ароматические – достаточно теплостойкие полимеры (см. табл. 4.4). Так, полиангидриды терефталевой и 2,6-нафталиндикарбоновой кислот плавятся соответственно при 400 и 450 °С. Полиангидриды, содержащие в основной цепи мета-замещенные бензольные ядра, плавятся при более низких температурах, чем полиангидриды с пара-замещенными бензольными ядрами.

Температура плавления ПАГ на основе дикарбоновых кислот типа

существенно зависит от химической природы мостиковой группы R. С увеличением числа метиленовых групп между бензольными ядрами температура плавления полиангидридов понижается, причем в полимергомологическом ряду при более высокой температуре плавятся полиангидриды, содержащие четное число метиленовых групп (CH2)n между бензольными ядрами, чем с нечетным числом групп (CH2)n.

Алифатические полиангидриды отличаются от ароматических значительно более высокой ацилирующей способностью по отношению к воде, спиртам и другим соединениям с подвижным атомом водорода. Ввиду высокой гидролизуемости алифатических полиангидридов их получение и хранение можно осуществлять только в сухой атмосфере. Волокна и пленки, изготовленные из алифатических ПАГ, из-за гидролиза ангидридных связей очень быстро теряют прочность и эластичность, поэтому не находят применения в промышленности.

Ароматические полиангидриды устойчивы к гидролизу, причем кристаллические Паг. несколько более устойчивы к действию воды, чем аморфные полиангидриды того же химического строения.

Ароматические полиангидриды имеют высокие физико-механичекие показатели, близкие к показателям полиамидов и полиэфиров, они хорошо кристаллизуются и могут быть использованы для производства волокон и пленок. Так, например, в последние годы получают пленки из высокоплавких и устойчивых к гидролизу ароматических полиангидридов на основе дикарбоновых кислот типа

Механические свойства пленки полиангидрида (R = – О(СН2)3O –), полученной из расплава при 110 °С, следующие: прочность при растяжении 400 МН/м2 , или 40 кгс/мм2 (при удлинении 17,2 %), модуль Юнга 5 050 МН/м2 (505 кгс/мм2 ).

Наибольший интерес представляет полиангидротерефталат

Он имеет температуру плавления больше 400 °С, стоек к действию соляной и азотной кислот и даже царской водки. Полиангидротерефталат не растворим в воде и органических растворителях; его можно растворить (с разложением) лишь при нагревании в водном растворе щелочи и концентрированной серной кислоте. Установлено, что растворимость ароматических ПАГ в органических растворителях улучшается при введении в основную цепь макромолекулы простых эфирных связей (–О–) и объемистых полярных циклических группировок, например фталидных.

Полиангидриды находят пока ограниченное применение в промышленности.

Свойства некоторых полиангидридов:

Полиангидрид	Формула	Характеристич. вязкость, дл/г	Температура плавления,°С	Растворитель
Политетраметиленангидрид		Mn=5000	70	Бензол,ацетон
Полиоктаметиленангидрид		Mn=10000	85	Бензол,ацетон
Поли-[бис-(этилен)-п-фениленангидрид]		0,23	90	м-Крезол
Поли-[бис-(этилен)-2,5-фуриленангидрид]		0,14	70	м-Крезол
Поли-п-фениленангидрид		-	400	Нерастворим
Поли-м-фениленангидрид		-	260	Нерастворим
Поли-4,4'-дифенилфталидангидрид		0,11	220	Тетрахлорэтан, нитробензол, трикрезол, циклогексанон
Поли-[бис-(п-оксифенилен)- триметиленангидрид		-	260	м-Крезол
Поли-[бис-(п-амидофенилен)- метиленангидрид		0,14	325	м-Крезол

Деградация полиангидрида

Эрозия и разложение полимера описывают, как полимер физически теряет массу (разлагается). Двумя распространенными механизмами эрозии являются поверхностная и объемная эрозия. Полиангидриды - это полимеры, разрушающие поверхность. Полимеры, разрушающие поверхность, не позволяют воде проникать в материал. Они разрушаются слой за слоем, как леденец на палочке. Гидрофобный остов с гидролитически лабильными ангидридными связями позволяет контролировать гидролитическую деградацию путем манипулирования составом полимера. Эта манипуляция может быть произведена путем добавления гидрофильной группы к полиангидриду с получением сополимера. Сополимеры полиангидрида с гидрофильными группами проявляют характеристики объемной эрозии. Разрушающиеся в объеме полимеры впитывают воду, как губка (по всему материалу), и разрушаются внутри и на поверхности полимера.

где :

1 - объемная эрозия;

2 - поверхностная эрозия.

Высвобождение лекарственного средства из полимеров, подвергающихся массовой эрозии, трудно охарактеризовать, поскольку основным способом высвобождения из этих полимеров является диффузия. В отличие от полимеров, разрушающихся на поверхности, полимеры, разрушающиеся в объеме, демонстрируют очень слабую взаимосвязь между скоростью разложения полимера и скоростью высвобождения лекарственного средства. Следовательно, разработка полиангидридов, разрушающих поверхность, включенных в объемные разрушающие полимеры, приобретает все большее значение.

Биосовместимость полиангидрида

Биосовместимость и токсичность полимерного материала оценивается путем изучения системных токсических реакций, местных тканевых реакций, канцерогенных и мутагенных реакций и аллергических реакций на продукты разложения материала. Исследования на животных проводятся для проверки влияния полимера на каждую из этих негативных реакций. Было обнаружено, что полиангидриды и продукты их разложения не вызывают значительных вредных реакций и считаются биосовместимыми.